На пръстите на едната ръка се броят българските градове, които могат да съперничат по богатство на историческото си минало на Силистра. Градът е наследник на римския Дуросторум (в превод “яка крепост”, основан от император Траян). За първи път името му се споменава в 105 г. През 169 г., по времето на император Марк Аврелий, Дуросторум става муниципия - самостоятелен град (през 1969 г. беше чествана 1800-годишнината на града) и се налага като център на римската провинция Долна Мизия. Градът бил едно от ранните средища на разпостранение на християнството. През 303 г. в него бил посечен войникът Дазий и изгорен местният жител Емилиян, радетели за новата християнска вяра. Обявени за светци, те фигурират в католическия календар.

Тук е роден през 390 г. големият пълководец Флавий Аеций, разгромил страшилището на Рим - хунският вожд Атила. Градът е посещаван от императорите Диоклетиан и Валант. Наследникът на Рим - Византия, възстановява разрушения за пореден път град по времето на император Юстиниан през VI век и го именува Доростол. До 600 г. е епископски център.

Българите го наричат Дръстър и след приемането на християнската вяра става главният религиозен център в страната. По време на византийското владичество е главен град на областта Подунавие. През 1074 г. тук избухва въстание срещу византийците, ръководено от Нестор. През XIII-XIV век градът е важна крепост на българско царство. През 1388 г. е завладян от влашкия войвода Мирча Стари, а от 1413 г. е в пределите на Османската империя.

Днешното си име получава по време на турското владичество, като резултат от предхождащите - Диристър и Дристра. Около 1695 г. в Силистра е роден Партений Павлович. Край Силистренската крепост (всъщност крепостите били две - Меджидитабия и Арабтабия - на двата хълма над града), станала впоследствие част от отбранителния четириъгълник на турската империя (Русчук-Силистра-Варна-Шумен) са се сражавали големите руски пълководци Румянцев, Суворов, Багратион, Кутузов, Дибич Забалкански през серията Руско-турски войни от края на ХVIII и първата половина на ХIХ век.

През 1958 г. силистренци получават в дар ключа на силистренската крепост, взет като трофей на 12 юни 1810 г. от пълководците Каменски и Кутузов и пазен в Санкт Петербург. От 1828 до 1835 г. Силистра е свободен град, след като го превзема руска войска, ръководена от капитан Георги Мамарчев (българин на руска служба). При руската обсада през 1854 г. е участвал великият писател Лев Николаевич Толстой. От 1812 г. в Силистра има килийно училище, а от 1891 г. - педагогическо. Тук (както и в Русе и в Лом) е бил преподавател по физическо възпитание швейцарецът Луи Айер (свързан с популяризирането на много спортове у нас), загинал като офицер през Първата световна война край Дойран. От 1913 до 1940 г. градът е в пределите на Румъния.